Genes rotos y proteínas revueltas: cómo la radiación causa daños biológicos

Si algo nos han enseñado décadas de ciencia ficción cursi y cultura pop es que la radiación es algo universalmente malo que invariablemente causa las mutaciones genéticas que nos han dotado de todo, desde Godzilla hasta Blinky, el pez de tres ojos. Hay algo de verdad en ello, por supuesto. Basta con ver las imágenes de lo que les ocurrió a los supervivientes de Hiroshima o a los primeros en responder en Chernóbil para ver ejemplos extremos de lo que la radiación puede hacer a los tejidos vivos.

Pero como suele ocurrir, una mirada más atenta a ejemplos un poco más alejados de los extremos puede ser instructiva, y decirnos algo más sobre cómo la radiación, tanto ionizante como no ionizante, puede causar daños en las estructuras y procesos bioquímicos. De este modo, aunque el ADN está en el punto de mira de la radiación, no es el único objetivo: las proteínas, los hidratos de carbono e incluso los lípidos que forman las membranas de las células están sujetos a daños por radiación, tanto directa como indirectamente. Y los mecanismos subyacentes a todo esto acaban revelando mucho sobre cómo evolucionó la vida, además de ser interesantes por sí mismos.

Una propuesta radical

Por extraño que parezca, el principal objetivo de la radiación ionizante en la célula no es ninguno de los sospechosos habituales, como el ADN o las proteínas, sino algo bastante inesperado: el agua. Tiene sentido cuando se piensa en ello; en promedio, el 70% de cada célula se compone de moléculas de agua, por lo que es, con mucho, el objetivo más grande en términos de volumen. El agua absorbe la mayor parte de la energía transferida a las células por la radiación, ya sea en forma de fotones -rayos gamma, rayos X, rayos cósmicos y luz ultravioleta- o de partículas -rayos alfa y beta, neutrones aceleradores, etc.-. Y los cambios que esta transferencia de energía induce en las moléculas de agua pueden ser responsables de efectos biológicos dramáticos.

Cuando una molécula de agua es golpeada por un evento ionizante, deja atrás una especie cargada positivamente y un electrón libre. Ambos son bastante reactivos y desencadenan una cascada de reacciones que pueden dar lugar a la producción de radicales libres, que son básicamente moléculas que tienen un electrón no apareado. El principal radical libre que resulta de la ionización del agua es el radical hidroxilo, que es un hidrógeno y el oxígeno de la molécula de agua original, con un electrón no apareado en el oxígeno. Los radicales hidroxilo y los productos relacionados de los eventos ionizantes se conocen colectivamente como especies reactivas del oxígeno, o ROS.

Gracias a ese electrón no apareado, los radicales hidroxilo son tan reactivos que está prácticamente garantizado que reaccionen con algo que se encuentre dentro del diámetro de sólo dos moléculas de agua desde el evento de ionización, una distancia realmente muy pequeña. Son malas noticias, porque lo que realmente quiere el hidroxilo es unirse a un protón para volver a ser agua, y no le importa de dónde lo obtenga. Cuando un radical hidroxilo extrae un protón de este azúcar, deja una lesión en la espina dorsal de la doble hélice del ADN que lo hace propenso a romperse.

Sea cual sea el objetivo, el daño biológico resultante del estrés oxidativo inducido por la radiación se denomina daño indirecto, ya que la energía de la radiación original se transfiere a través del intermediario de los radicales libres. Se estima que entre el 70% y el 80% del daño por radiación es daño indirecto, lo que de nuevo tiene sentido debido a la cantidad de agua que hay en una célula.

Agujeros en los huesos

Las macromoléculas biológicas también pueden sufrir daños directos de la radiación y, dependiendo del objetivo, los resultados pueden ser catastróficos. Esto puede dar lugar a gran parte del mismo tipo de daño que causan las reacciones de estrés oxidativo, excepto que sin la limitación impuesta por la estrecha ventana de oportunidad que tienen los radicales hidroxilo para actuar. Es más, debido a la forma en que el ADN está empaquetado en las células -cada célula de su cuerpo tiene más de un metro de ADN; para empaquetarlo todo, se enrolla firmemente alrededor de unas proteínas llamadas histonas- es probable que un fotón incidente de radiación ionizante pueda causar más de una lesión en un pequeño tramo de ADN. Esto se ve agravado por la estructura real del ADN -a pesar de los dibujos animados simplificados, el ADN no es una escalera, sino más bien una doble hélice con hebras opuestas muy próximas entre sí-, lo que hace que sea muy probable que la radiación directa provoque una rotura de doble hebra en el ADN. Las bases que contienen información dentro de la doble hélice también están sujetas al daño directo de la radiación.

Aunque el ADN recibe mucha atención, no es el único objetivo potencial del daño directo de la radiación, ni necesariamente el más importante. Las proteínas también sufren daños, a veces visibles. Experimentos recientes han mostrado la huella física de los rayos X de alta energía al atravesar muestras de hueso, mostrando una serie de pequeños agujeros donde la radiación destruía el colágeno, una proteína fibrosa y resistente que se encuentra en los tejidos estructurales. Se cree que el daño causado por los rayos X se amplificó en cierta medida por los cristales minerales de calcio y fósforo del hueso, lo que provocó daños más allá de la trayectoria original de la radiación. Aunque las proteínas no estructurales, como las enzimas, no se estudiaron aquí, cabe suponer que sufrirían el mismo tipo de daño por la radiación directa, siendo posible el mismo tipo de amplificación.

Daño por radiación directa en un trozo de espina de pescado. La muestra de la derecha estaba desmineralizada, por lo que los agujeros más grandes de la izquierda sugieren que los cristales de calcio y fósforo presentes en el hueso intacto amplifican de algún modo el daño. Fuente: Sauer, K., Zizak, I., Forien, JB. et al. El daño primario por radiación en el hueso evoluciona a través de la destrucción del colágeno por fotoelectrones y la autoabsorción de emisiones secundarias. Nat Commun 13, 7829 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-34247-z

Bind-ed By The Light

No sólo la radiación ionizante causa daños directos a las macromoléculas biológicas. Como sabe cualquiera que haya sufrido alguna vez una quemadura solar, la luz ultravioleta también puede causar bastantes daños. Aunque el ADN es bastante eficiente a la hora de protegerse del daño de los rayos UV (la mayor parte de la energía de los rayos UV es convertida en calor por el ADN), una parte de los rayos UV se cuela a través de las bases que codifican la información dentro de la doble hélice. Aquí puede formar lo que se conoce como dímeros de pirimidina, en los que bases de pirimidina adyacentes -timina (T) y citosina (C)- se unen covalentemente. Esto ocurre cuando la luz de la gama UV-B incide en los dobles enlaces carbono-carbono de la estructura anular de las bases pirimidínicas. El resultado es que las dos bases adyacentes se unen mediante un anillo de cuatro carbonos, denominado anillo de ciclobutano:

Los dímeros de timina se forman cuando dos bases "T" adyacentes se unen mediante luz UV-B. Esto hace que se doble el esqueleto de azúcar-fosfato de esa sección del ADN.

Cuando se forma un dímero, se introduce un "pliegue" conformacional en la columna vertebral del ADN, designado por la "R - R" en el diagrama. Normalmente, la timina (T) de una hebra de la doble hélice del ADN se une a la adenina (A) de la otra hebra, pero la formación de un dímero deja esos residuos A sin coincidir. Se trata de una situación desordenada que plantea una serie de retos a la célula.

El primero es el problema de la replicación del ADN. Normalmente, una enzima llamada ADN polimerasa recorre la longitud de una cadena de ADN, la descomprime y hace una copia exacta de ambas cadenas. El pliegue inducido por un dímero de timina dificulta el movimiento de la ADN polimerasa a lo largo de la cadena, lo que puede ralentizar la replicación o incluso detenerla por completo en la lesión. Por suerte, existen variantes de la ADN polimerasa que han evolucionado para hacer frente a los dímeros de timina; por desgracia, tienden a ser un poco propensas a cometer errores, introduciendo cualquier base antigua en la cadena de ADN en crecimiento en lugar del par de adeninas que debería. Esto da lugar a cambios en el código genético de las nuevas cadenas de ADN, lo que puede ser muy negativo.

También hay un problema con la transcripción, que crea la plantilla de ARN mensajero (ARNm) que se utiliza para dirigir la síntesis de proteínas. La enzima que dirige esto se llama ARN polimerasa, que también puede detenerse en el pliegue producido por los dímeros de timina. Esto puede dar lugar a plantillas de ARNm truncadas, con resultados potencialmente desastrosos si acaban transcribiéndose en proteínas de longitud parcial. Hay muchas cosas que pueden ir mal en una célula gracias a un poco de luz ultravioleta.

La brigada de reparación

Irónicamente, sin embargo, el hecho de que los dímeros de timina puedan formarse tan fácilmente -algunas estimaciones indican que se forman entre 50 y 100 dímeros de timina cada segundo la piel humana se expone a la luz solar, a una cama de bronceado o incluso a la luz UV necesaria para curar el esmalte de uñas- puede haber sido la presión evolutiva necesaria para construir la maquinaria bioquímica necesaria para reparar estas lesiones. Toda una serie de enzimas reparadoras del ADN, denominadas fotoliasas, han evolucionado para reparar los dímeros de timina y otros daños inducidos por la radiación en el ADN, especialmente en las plantas, que obviamente están sometidas constantemente a la luz ultravioleta. Las fotoliasas son interesantes porque funcionan literalmente con energía solar: contienen un "complejo de antena" formado por cofactores que pueden absorber la luz en el extremo azul del espectro y, a su vez, transferir electrones a los dímeros para romperlos.

Las fotoliasas son evolutivamente antiguas; se encuentran en casi todos los organismos, desde las primeras bacterias. Los seres humanos y la mayoría de los mamíferos han desarrollado una vía de reparación adicional, denominada reparación por escisión de nucleótidos, para tratar los dímeros de timina; básicamente, reconoce el pliegue de la columna vertebral y corta enzimáticamente una sección a cada lado de la cadena de ADN, que es rellenada inmediatamente por un equipo de enzimas.

Es fácil decir que nada bueno puede provenir de las radiaciones ionizantes o no ionizantes que actúan sobre los tejidos biológicos; basta con observar las huellas que dejan los rayos X en los huesos para corroborarlo. Pero el daño por radiación, especialmente en el ADN, es un arma de doble filo. Sí, la mayoría de las lesiones que no se reparan pueden causar problemas, hasta provocar cánceres letales. Pero el daño causado por la radiación también ha sido uno de los principales motores de las mutaciones que impulsan la evolución y, como tal, es responsable en gran medida de lo que la vida ha llegado a ser en los últimos dos mil millones de años.

Ricardo Prieto
Ricardo Prieto

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